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来源:作者:人气:-发表时间:2019-03-09 10:20:00【
UT西南大学的研究人员使用低温电子显微镜(cryo-EM)来确定迄今为止解决的最小膜蛋白的近原子结构。他们的工作可以改善癌症的免疫疗法,改善狼疮等自身免疫性疾病的治疗方法。
使用低温电子显微镜确定最小膜蛋白STING的近原子结构
使用低温电子显微镜确定最小膜蛋白STING的近原子结构
Cryo-EM--结构生物学中正在进行的“分辨率革命”的技术 - 使用大型显微镜通过薄的快速冷冻样品拍摄窄电子流。研究人员表示,在UT Southwestern的24/7 Cryo-Electron Microscopy Facility研究的STING(干扰素基因刺激因子)蛋白质的大小约为下一个最小膜蛋白的一半。
UT西南的直谏“詹姆斯”陈博士是今天在线发表三项研究相应的作者自然描述这项工作。两项研究揭示了难以捉摸的STING蛋白的第一个全长结构,其附着于该途径中的不同分子。STING是先天免疫的重要途径的关键成员 - 身体抵御感染的第一道防线。第三项研究深入了解了cGAS-STING途径的原始功能,并强调了理解其蛋白质结构的重要性。
“具有接近原子分辨率的全长STING蛋白的结构对于理解先天免疫非常重要。对于开发用于癌症免疫疗法的STING或抑制用于治疗自身免疫疾病(如狼疮和狼疮)的蛋白质也很重要。关节炎,“陈氏博士,炎症研究中心主任,分子生物学教授,以及UT西南大学霍华德休斯医学研究所研究员。
陈博士最近因发现cGAS酶而获得了2019年的生命科学突破奖金300万美元。DNA传感器在STING蛋白关键的通路中启动机体对感染和癌症的免疫防御。cGAS酶在细胞内部进行巡逻,并在遇到外源DNA时触发免疫反应。当它在不存在遗传物质的细胞区域中发现自身DNA时,它也可以触发自身免疫。cGAS产生一种叫做cGAMP(环状GMP-AMP)的小分子,它与STING结合并发出免疫反应。
“cGAS-cGAMP-STING途径导致哺乳动物干扰素的产生,以应对DNA入侵,”陈博士说。干扰素 - 信号蛋白 - 告诉细胞加强对外来入侵者的防御。
两项结构研究中的一项报告了与TBK1(Tank-Binding Kinase 1)复合的STING的第一种结构,TBK1激活它并导致产生特异性干扰素和其他信号分子。使用人和鸡STING蛋白的实验也揭示了STING的尾端,这在以前的结构中是不可见的。
来自海葵的STING缺少尾巴,这是陈博士第三篇论文的主题。海葵是一群无脊椎动物(缺乏骨干的生物)的一部分,被认为在第一批人类之前存在了数亿年。该研究发现海葵中的STING可以通过自噬激活免疫反应。通常被称为细胞管家,自噬通过将它们分解以便回收来清除细胞内的不需要的分子 - 在这种情况下是病原体。人类具有c-GAS-STING-to-autophagy免疫途径以及海葵缺乏的c-GAS-STING-to-interferon途径。
这一发现促使陈博士建议,就像蝎子一样,“STING就在尾巴”。更严重的是,他说这项研究表明自噬是一种原发性(原始)免疫途径,早于人类发现的干扰素途径。
“STING是迄今为止最小的膜蛋白,已经使用cryo-EM解决了近原子分辨率,”两位STING结构论文的共同作者Baiochen Bai博士说。“因此,这一成就代表了低温EM结构测定历史上的又一个里程碑,并表明cryo-EM已成为研究小型膜包埋生物大分子的有力工具。”白博士是生物物理学和细胞生物学助理教授,以及弗吉尼亚州Murchison Linthicum医学研究学者。
第三序列作者,张学武博士,药理学和生物物理学副教授,指出了一些低温EM的优势。
“结构生物学的长期首选技术--X射线晶体学 - 要求分子结晶以确定其结构。众所周知,膜蛋白难以结晶,”张博士解释说,他是弗吉尼亚州Murchison Linthicum医学博士研究。“即使它们确实结晶,它们也常常非常微弱地衍射X射线束,这使得难以从衍射数据中获得高分辨率结构。这些新研究证明了cryo-EM在消除生长晶体需求方面的特殊优势低温EM的另一个优点是可以从一个样本中捕获多种构象 - 或动态结构 - 这使我们能够生成“电影”以了解大分子的作用,“他说。
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