临床实验再度失败,我们对阿尔兹海默症的认知都是错误的么?
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临床实验再度失败,我们对阿尔兹海默症的认知都是错误的么?

来源:作者:人气:-发表时间:2019-04-03 09:58:00【
20世纪初,Alois Alzheimer最先描述了一名50岁女性出现进展性记忆丢失和精神混乱的症状,他在这名病人死后检测了她的大脑,发现其中充满了异常的蛋白块,也就是斑块。
一个世纪以后,我们知道了这些斑块中充满一种叫做beta-淀粉样蛋白的蛋白质,这是这种以Alzheimer的名字命名的疾病的特点。尽管研究人员已经发现了这种疾病的其他特点,目前的主流理论仍然认为beta-淀粉样蛋白是这种无法治愈的疾病的主要诱因。
阿尔兹海默症
大脑组织
β-淀粉样蛋白假说有多个版本,但是通常大家认为beta-淀粉样蛋白先在大脑中富集,然后团聚在一起形成斑块。在这个过程中,大脑中的神经细胞受到损伤,从而导致了记忆缺失和阿尔兹海默症的其他症状。因此治疗这种疾病的方法似乎应该非常简单:阻止斑块形成就可以治疗这种疾病。
但是很不幸的是,经过了数十年的研究、投入上亿的经费并经历许多失败的临床试验之后,科学家们发现这种方法似乎并不奏效。最近的失败的通过破坏斑块来治疗疾病的临床实验是使用可以粘附并破坏beta-淀粉样蛋白的aducanumab(一种抗体)来治疗阿尔兹海默症的临床实验。最初的数据显示这种疗法确实可以清除大脑中的beta-淀粉样蛋白,但是最近负责该药物临床试验的公司Biogen和Eisai提前终止了正在进行的涉及上千人的临床试验,他们表示这项实验完成后不可能达到他们的主要终点。
这导致了人们再次产生疑问:我们是不是应该放弃关于阿尔兹海默症的β-淀粉样蛋白假说?
β-淀粉样蛋白
β-淀粉样蛋白斑块(黄色部分)在脑细胞周围丛生(蓝色)
图片来自:Juan Gaertner/Shuterstock
事实上,目前很少有神经科学家仍然认为beta-淀粉样斑块本身会导致阿尔茨海默氏症的症状。在模拟人类阿尔兹海默症的小鼠模型上进行的研究已经显示记忆丢失实际上在大脑形成斑块之前就已经开始发生;其他研究表明beta-淀粉样蛋白的低聚物(小聚集体)才是真正对神经细胞有毒的物质;甚至有人认为斑块的形成是大脑将所有这些危险的低聚物聚集到一个安全的地方的一种方式。
如果没有来自aducanumab试验的全部信息,研究人员很难判断,但是也许参与实验的病人的疾病已经进展到药物无效的地步了。也许小的beta-淀粉样蛋白聚集体已经产生了伤害,甚至在参与者被招募到试验之前疾病就已经进展。
阿尔兹海默症和老年痴呆
在最近的英国老年痴呆症研究中心大会上,科学家们达成了一致共识:现在应该将阿尔兹海默症和痴呆症分开。阿尔兹海默症的特点是beta-淀粉样蛋白斑块和另一种tau蛋白缠结的形成,以及中度的记忆力下降。而痴呆症只是阿尔兹海默症的症状。大脑成像的研究进展使得医生可以在疾病发生之前很多年(痴呆发生前25年)就检测到阿尔兹海默症的这些症状。
应该将阿尔兹海默症和痴呆症分开
将阿尔兹海默症和痴呆症分开
图片来源:http://cn.bing.com
一个惊人的被低估的事实是痴呆症的发生并不是必然的,并不是所有表现出阿尔兹海默症临床症状的患者都会在其一生中发展成痴呆症。我们才刚刚开始研究一些阿尔兹海默症患者没患上痴呆的原因。年龄是这种疾病进展的最大风险因素;当beta-淀粉样蛋白开始在大脑中形成时,你越年轻,就越有可能患上痴呆症。饮食、教育和头部受伤也可能在这一过程中发挥作用,但我们不知道这些因素的作用大小。
另一个我们才刚刚开始了解的主要因素是遗传学。我们基因的微小变化似乎不仅会影响大脑中beta-淀粉样蛋白的积累,还会影响这种积累是否会导致痴呆症状。然而,找到这些所谓的“风险基因”的过程很缓慢,研究的进展主要来自“大数据”研究,这些研究追踪了数万人基因组中20亿个DNA碱基的微小变化,试图找出这些变化与阿尔兹海默症发病率之间的联系。人类基因组中大约有30个区域与患阿尔兹海默痴呆症的风险有关,不过肯定还有更多的区域有待进一步发现。
Aducanumab:正确的疗法,但错误的时间!
就像许多其他人类疾病的治疗一样,可能只有在疾病引起不可逆转的变化之前及时给予aducanumab等治疗才可能有效。更深入地理解阿尔兹海默症背后的环境和遗传因素,再加上越来越敏感的大脑成像技术,将帮助医生在甚至是轻微的记忆丧失发生之前,更早地识别出警告信号。
阿尔兹海默症
阿尔兹海默症
图片来源:http://cn.bing.com
虽然在症状出现之前筛查和诊断一种尚未治愈的疾病引发了许多伦理困境,但它可能为重新测试β-淀粉样蛋白药物(如aducanumab)提供了一个新的机会。最终,我们需要把研究重点放在了解这种疾病的早期阶段,这样我们就可以在痴呆症发作之前预防老年痴呆症。
参考资料:
[1]
[2] Hanns Hippius and Gabriele Neundörfer. Dialogues Clin Neurosci. 2003 Mar; 5(1): 101–108.
[3]
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